在有機(jī)合成領(lǐng)域，二芳基醚是一類至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物以及農(nóng)用化學(xué)品中。長期以來，科研人員一直在探索高效合成二芳基醚的方法，其中Pd催化的C-O交叉偶聯(lián)反應(yīng)是常用策略之一。然而，傳統(tǒng)方法依賴不溶性無機(jī)堿，導(dǎo)致反應(yīng)體系異相，不僅在不同規(guī)模和實(shí)驗(yàn)室間重現(xiàn)性差，還與許多現(xiàn)代賦能技術(shù)不兼容。不過，Martyna I. Ostrowska、James A. Morris和Liam T. Ball團(tuán)隊(duì)的最新研究帶來了突破性進(jìn)展，他們開發(fā)出一種均相Pd催化的酚類與芳基三氟甲磺酸酯的C-O偶聯(lián)反應(yīng)，并在連續(xù)流技術(shù)應(yīng)用方面展現(xiàn)出巨大潛力。

傳統(tǒng)方法的困境：異相反應(yīng)的諸多難題

傳統(tǒng)Pd催化合成二芳基醚的反應(yīng)，因使用不溶性無機(jī)堿，使反應(yīng)體系呈固液雙相異相狀態(tài)。這種異相體系存在諸多問題：

傳質(zhì)敏感：固液雙相中的傳質(zhì)對攪拌效率極為敏感，在工廠規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，需要精心設(shè)計(jì)反應(yīng)器才能保證傳質(zhì)效果；同時(shí)，堿顆粒的大小和形態(tài)在不同批次以及反應(yīng)過程中都可能發(fā)生變化，進(jìn)一步影響傳質(zhì)。

重復(fù)性差：由于傳質(zhì)受多種因素影響且不穩(wěn)定，當(dāng)反應(yīng)在不同實(shí)驗(yàn)室或不同規(guī)模間轉(zhuǎn)換時(shí)，重復(fù)性問題十分常見，給科研和生產(chǎn)帶來極大困擾。

與賦能技術(shù)不兼容：在高通量實(shí)驗(yàn)中，常用的軌道振蕩或翻滾攪拌難以充分混合重懸浮液，導(dǎo)致得到的反應(yīng)活性“趨勢"在制備規(guī)模上無法重現(xiàn)；微波加熱時(shí)，混合不良會(huì)使樣品在磁場中暴露不均，反應(yīng)容器內(nèi)形成溫度梯度，不僅造成溫度測量誤差影響重現(xiàn)性，還可能出現(xiàn)局部過熱，引發(fā)熱失控甚至爆炸；從批次反應(yīng)轉(zhuǎn)換到連續(xù)流反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)器易堵塞，通常需要專門的技術(shù)干預(yù)才能解決。此外，無論反應(yīng)規(guī)模和形式如何，異相體系的反應(yīng)監(jiān)測都具有挑戰(zhàn)性，不利于反應(yīng)優(yōu)化、機(jī)理研究和過程控制。

創(chuàng)新方案：均相Pd催化反應(yīng)體系

為解決傳統(tǒng)方法的弊端，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了以弱可溶性叔胺為堿的均相Pd催化體系，該體系具有以下關(guān)鍵優(yōu)勢：

均相反應(yīng)環(huán)境：使用可溶性有機(jī)堿，使反應(yīng)混合物呈均相狀態(tài)，從根本上解決了異相體系的傳質(zhì)和重現(xiàn)性問題。

精準(zhǔn)調(diào)控反應(yīng)條件：通過對配體、芳基親電試劑和堿的精心選擇，有效避免了副反應(yīng)和催化劑中毒，實(shí)現(xiàn)了高效的催化反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，AdBippyPhos（L28）與PMP的組合在反應(yīng)中表現(xiàn)出色，能顯著提高反應(yīng)效率和選擇性。

廣泛的底物適用性：該方法對多種芳基三氟甲磺酸酯和酚類底物都具有良好的兼容性，無論是帶有給電子基團(tuán)、吸電子基團(tuán)還是鄰位取代基的底物，大多能以良好到優(yōu)異的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。對于一些復(fù)雜的天然產(chǎn)物衍生酚類，也能通過該方法快速構(gòu)建復(fù)雜的二芳基醚結(jié)構(gòu)。

核心亮點(diǎn)：連續(xù)流技術(shù)的成功應(yīng)用

在眾多優(yōu)勢中，該方法在連續(xù)流技術(shù)方面的應(yīng)用表現(xiàn)尤為突出，成為推動(dòng)合成化學(xué)高效化、規(guī)模化的重要突破：

無縫轉(zhuǎn)換，無需額外優(yōu)化：研究團(tuán)隊(duì)利用“微波到連續(xù)流"模式，將反應(yīng)直接從微波批次反應(yīng)轉(zhuǎn)換到連續(xù)流反應(yīng)，無需進(jìn)行額外的反應(yīng)條件優(yōu)化。以工業(yè)相關(guān)目標(biāo)產(chǎn)物——乙酰輔酶A羧化酶抑制劑氟草煙（fluazifop）的合成為例，在批次反應(yīng)中，無論是微波加熱還是常規(guī)加熱（將溶劑改為高沸點(diǎn)苯甲醚），都能以優(yōu)異產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，而將該反應(yīng)直接應(yīng)用于連續(xù)流體系，同樣取得了良好效果。

高效高產(chǎn)，適合規(guī)模化生產(chǎn)：在連續(xù)流反應(yīng)條件下，僅需不到30分鐘的操作時(shí)間，就能獲得超過1克的氟草煙，分離產(chǎn)率達(dá)76%，換算成日產(chǎn)量可達(dá)53克。這一高效的生產(chǎn)能力為該方法在工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

設(shè)備簡單，易于推廣：連續(xù)流實(shí)驗(yàn)裝置極為簡單，所有試劑在空氣中裝入單個(gè)注射器，然后通過浸沒在硅油浴中的標(biāo)準(zhǔn)聚四氟乙烯（PTFE）管加熱線圈即可完成反應(yīng)。無需使用混合三通、背壓調(diào)節(jié)器或高級(jí)泵等復(fù)雜設(shè)備，即使是沒有連續(xù)流化學(xué)經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室，也能輕松開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)，大大降低了連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用門檻，有利于該方法的廣泛推廣。

反應(yīng)機(jī)理研究：為反應(yīng)優(yōu)化提供理論支撐

深入的反應(yīng)機(jī)理研究為該方法的優(yōu)化和應(yīng)用提供了重要理論依據(jù)：

催化劑 resting state 與決速步：通過反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究和線性自由能關(guān)系分析，確定了催化劑的resting state為芳基鈀酚鹽（Ⅲ），還原消除步驟是反應(yīng)的決速步。這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，提高反應(yīng)速率提供了明確方向。

電子效應(yīng)影響：Hammett圖分析表明，反應(yīng)速率對芳基三氟甲磺酸酯和酚類底物的電子性質(zhì)都很敏感。芳基三氟甲磺酸酯的Hammett常數(shù)ρ為正值（+1.75），說明吸電子基團(tuán)有利于反應(yīng)進(jìn)行；酚類的Hammett常數(shù)ρ為負(fù)值（-2.21），即給電子基團(tuán)能促進(jìn)反應(yīng)。基于這一規(guī)律，科研人員可以通過選擇合適電子性質(zhì)的底物，優(yōu)化反應(yīng)效果。例如，當(dāng)電子貧酚與電子中性三氟甲磺酸酯反應(yīng)效果不佳時(shí)，可將電子較豐富的芳基部分作為酚，電子較貧乏的部分作為三氟甲磺酸酯，從而實(shí)現(xiàn)高效偶聯(lián)。

總結(jié)與展望

該研究開發(fā)的均相Pd催化酚類O-芳基化方法，不僅解決了傳統(tǒng)異相反應(yīng)的諸多難題，還在連續(xù)流技術(shù)應(yīng)用方面取得重大突破。其簡單的設(shè)備要求、高效的反應(yīng)效率和廣泛的底物適用性，使其在科研和工業(yè)生產(chǎn)中都具有巨大的應(yīng)用潛力。未來，隨著該方法的進(jìn)一步完善和推廣，有望為二芳基醚類化合物的合成帶來革命性變化，推動(dòng)藥物研發(fā)、農(nóng)用化學(xué)品生產(chǎn)等領(lǐng)域的快速發(fā)展。同時(shí)，該研究也為其他交叉偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)化和連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用提供了寶貴的借鑒經(jīng)驗(yàn)，將助力合成化學(xué)向更高效、更綠色、更規(guī)模化的方向邁進(jìn)。

浙江布瑞利斯連續(xù)流光化學(xué)：賦能高效合成的技術(shù)利器

浙江布瑞利斯的連續(xù)流光化學(xué)技術(shù)，與 Ostrowska 團(tuán)隊(duì)研究中連續(xù)流賦能合成的理念高度契合，為酚類 O - 芳基化等反應(yīng)提供高效解決方案。其光化學(xué)板式反應(yīng)器采用飛秒激光蝕刻的三維微通道，搭配高透光率玻璃腔體，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物與光子充分接觸，大幅提升傳質(zhì)效率。

該技術(shù)支持 254-950nm 波長靈活調(diào)節(jié)，結(jié)合 ±0.1℃精準(zhǔn)溫控與智能監(jiān)測系統(tǒng)，可適配均相催化體系的精細(xì)調(diào)控需求，解決傳統(tǒng)反應(yīng)效率低、重現(xiàn)性差等問題。模塊化設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)從小試到噸級(jí)生產(chǎn)的無縫銜接。

布瑞利斯--板式微通道光聚合反應(yīng)器